ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ
создание документов онлайн
Документы и бланки онлайн

Обследовать

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

медицина



Отправить его в другом документе ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Hits:



дтхзйе дплхнеофщ

СИДЕНГАМ (1624-1689)
ЭСКИРОЛЬ (1772-1840)
ТРИ ИСТОЧНИКА И ТРИ СОСТАВНЫЕ ЧАСТИ КЛАССИЧЕСКОЙ ЧИСТКИ ЛЕГКИХ
НАША ПИЩА
ОБРАЩЕНИЕ УЧЕНЫХ К ПРЕЗИДЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Б
Промывание желудка
Ранения мягких покровов головы
НЕИНЪЕКЦИОННАЯ МЕСТНАЯ АНЕСТЕЗИЯ
Систолические шумы регургитации
РИЗНАК В ГОМЕОПАТИИ
 

ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ


Прежде чем обсуждать частные вопросы применения лекарств при различной патологии, целесообразно вспомнить основные положения общей и клинической фармакологии, составляющие фундаменталь­ную основу, на которой базируется подход к лекарственной терапии в целом. Эти знания ее дают врачу необходимую уверенность и гибкость в различных, часто весьма нестандартных клинических ситуациях, ког­да имеющиеся жесткие схемы лечения оказываются бесполезными.

Клиническая фармакология - наука, изучающая взаимодействие ле­карственных средств (лекарственных препаратов) с организмом че­ловека. Наряду с экспериментальной фармакологией, она является частью медицинской фармакологии науки о веществах, используе­мых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний.

Клиническая фармакология изучает фармакодинамику -действие ле­карств на организм, и (фармакокинетику - действие организма на введен­ное лекарство, его всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Важной областью клинической фармакологии является терапевтическая оценкa лекарственных средств в ходе клинических испыта­ний, наблюдений и многоцентровых контролируемых исследований, которые позволяют установить эффективность и переносимость кон­кретных лекарств, степень их влияния на качество жизни и прогноз при различных заболеваниях, чем во многом определяется клини­ческая ценность препарата.



Лекарственное средство - химическое вещество или продукт, пред­назначаемый для изменения или исследования физиологических и па­тологических процессов в организме на благо реципиента.

Лeкарственный препарат - это лекарственное средство в определен­ной лекарственной форме, которая должна обеспечивать эффективное действие при данном пути введения. Одно и то же лекарственное сред­ство может быть представлено в различных препаратах.

Помимо патентованного (коммерческого) названия, каждый лекарственный препарат имеет международное, принятое в фармакопеях различных стран и используемое при построении классификации лекарственных средств. Понятно, что коммерческих наименований препаратов намного больше числа самих лекарственных средств, поэтому на упаковке лекарства, как правило, указываются оба названия, а в инструкциях к применению препа­рата - и его полное химическое название. В коммерческое назва­ние, помимо атрибутов фирмы, нередко вводятся указания на длительность действия (“ретард”, “лонг”, “ленте”, “SR”,”XR”,”XL”) или дозировку (“сустак-форте”, “сустак-мите”, “изоптин-120”, “бисептол-480”).


ФАРМАКОДИНАМИКА

Действие лекарства на организм определяется его свойства­ми и в первую очередь - механизмом, через который реализуется лечебный эффект.


Типовые механизмы действия лекарств

Подавляющее большинство лекарственных средств действуют, связываясь с разнообразными рецепторами, и лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм действия.

I. Рецепторные взаимодействия

Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или бло­кированием действия естественного агониста (средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы).

Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, из­меняющие его чувствительность к естественным лигандам - аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сер­дечные гликозиды).

Подавление или активация внеклеточных или внутриклеточных ферментов (антихолинэстеразные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы).

Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, ви­тамины А и D).

II. Нерецепторные взаимодействия

Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики).

Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты).

Субстратное усиление (леводопа).

Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединени­ями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты).

Рецепторные взаимодействия

Рецепторы - это белковые молекулы сложной конфигурации, рас­положенные на мембранах клеток, внутри- или внеклеточно. При об­ратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специ­фичными для них веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метабо­лические сдвиги.

Мембранные рецепторы состоят из 2 частей, доменов - лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен мо­жет непосредственно взаимодействовать с эффекторными структура­ми, однако чаще это происходит через посредников-трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам. осуществляющим функционально-мета­болические реакции. Наиболее типичным примером такой сложной рецепторной системы является цепочка: рецептор —> G-белок (трансдуктор) —> аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторич­ный мессендж 515g64df ер) —> протеинкиназа А (вторичный эффектор).

Рецепторы способны связываться и с веществами экзогенного происхождения (лекарствами), если их структура напоминает строение эндогенного лиганда. Результаты такого связывания могут быть различными.

По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа:

агонисты при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния);

антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но пре­пятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния);

агонисты-антагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но при этом блокируют действие эндогенных активаторов.

Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, например агонисты называются стимуляторами (бета-адреностимуляторы) или миметиками (холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы).

Лекарства-антагонисты разделяются на обратимые (конкурентные) и необратимые (неконкурентные). Последние, прочно связываясь рецеп­торами, исключают конкуренцию естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так как для восста­новления функции требуется время на синтез новых рецепторов.


Особенности рецепторного взaимодействия

Рецепторное взаимодействие несет в себе ряд характеристик и осо­бенностей, о которых следует помнить.

Аффинитет способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же копнет рациях лекарства. Это свойство играет важную роль при конкуренции лекарств за общий рецептор.

Активность - оценивается по концентрации (БС50) или дозе (HD50) лекарства, требуемой для получения эффекта, равного половине (50%) максимального. Активность зависит от аффинитета ле­карства и ответной реакции рецепторов.

Эффективность (максимальная эффективность) - сила фармако­логического действия, зависящая не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторных механиз­мов (вторичных посредников, регуляторов и т.д.). Высокая активность не означает достаточной эффективности (т.е. максимальной силы дей­ствия). Максимальная эффективность обозначает предел, за которым дельнейшее увеличение дозы не вызовет прироста ответной реакции.

Селективность - избирательность действия лекарства. Нередко она обусловлена преимущественным связыванием только с опреде­ленным типом (подтипом) рецепторов. Чем выше селективность пре­парата, тем меньше следует ожидать побочных эффектов в ходе его приема. Например: селективные бета-2-адреномиметики вызывают бронходилатацию, не оказывая при этом стимулирующего влияния на бета-1-рецепторы сердца, а кардиоселективные (бета-1-селектив­ные) адреноблокаторы при выраженном воздействии на миокард обладают минимальным угнетающим влиянием на бета-2-рецепторы бронхов и сосудов. Следует, однако, заметить, что избиратель­ность многих лекарств относительна и уменьшается при существен­ном увеличении дозы или при кумуляции в ходе длительного приема.

Регуляция деятельности рецепторов

Десенситизация - механизм ауторегуляции, заключающийся в ос­лаблении действия лекарства при повторном приеме. Она может раз­виваться в различные сроки от начала приема лекарств (от несколь­ких минут до нескольких дней) и опосредоваться различными меха­низмами. Эти механизмы включают: обратимое погружение комп­лекса лиганд-рецептор в цитоплазму, уменьшение количества рецеп­торов в клетке, наконец, пострецепторные изменения активности вторичных посредников и эффекторов.

Сенситизация - усиление действия агонистов соответствующих ре­цепторов. Наблюдается после продолжительного использования ан­тагонистов, физической или фармакологической денервации органа.

Феномены сенситизации и десенситизации лежат в основе ряда клинических феноменов, затрудняющих фармакологическое лечение, и вызывающих связанные с ним осложнения.


Виды действия лекарств на организм

Для понимания влияния лекарства на целостный организм недо­статочно представления о механизме его действия, т.к. произведен­ные им в отдельных клетках или тканях биохимические сдвиги вы­зывают разнообразные изменения на органном и системном уров­нях, многие из которых носят вторичный (опосредованный) или реактивный характер.

В общем случае различают следующие виды действия лекарств: мест­ное и системное, центральное и периферическое, прямое (первичное) и опосредованное (вторичное), главное (основное), conymcmвующее, побочное.

Местное действие лекарства означает эффект, развивающийся в месте введения или всасывания. После всасывания в кровь препарат уже оказывает системное или реферативное действие. Для некото­рых лекарств местное действие является основным (антациды, сукральфат, натрия кромогликат) или наиболее желательным, т.к. по­зволяет избежать ряда системных побочных эффектов (ингаляцион­ные кортикостероиды и бронхолитики, местные анестетики). Мно­гие средства могут действовать как в месте введения, так и при вса­сывании в кровь (антибиотики, нестероидные противовоспалитель­ные средства, гепарин), причем в ряде ситуаций именно местное действие оказывается нежелательным (язвообразование при приеме ас­пирина и других противовоспалительных средств, гематомы при подкожном введении генарина, некрозы при подкожном введении хлористого кальция, флебиты и т.д.). Следует помнить, что местное действие - это относительное понятие, т.к. некоторое количество лекарства всегда всасывается в кровь, поэтому при неконтролируе­мом местном использовании лекарств возможны токсические явле­ния резорбтивной природы.

Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препара­та опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, свя­занными, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов (раздражающие средства, некоторые отхаркивающие и слабительные средства).

По отношению к самой нервной системе выделяют центральное (на центральную нервную систему) и периферическое (на другие звенья системы) действие лекарств.

Весьма часто используются термины прямое (или первичное) и опосредованное (вторичное действие). Очевидно, что под вторичным действием подразумевается косвенное влияние лекарства на данный орган или систему через другие системы, с которыми оно взаимодей­ствует непосредственно.

Лекарство способно вызывать в организме разнообразные изменения, однако не все из них являются полезными. На основе полезного действия формируются показания к назначению препарата. Нежелательные влияния называют побочными эффектами. Заболевания и состояния, при которых лекарство может вы­зывать опасные эффекты, являются противопоказаниями. Опасные реакции могут быть прямым продолжением основного фармакологического действия или обусловливаться побочными эффектаmиi лекарства.

Существуют абсолютные и относительные противопоказания. Абсолютные противопоказания - состояния, при которых использование лекарства запрещено. Среди их числа - указание на непе­реносимость препарата в прошлом. Относительные противопоказания - заболевания и состояния, при которых лекарство может быть использовано только в случае крайней необходимости и под тща­тельным наблюдением.


Побочное действие лекарств

Побочные эффекты лекарств могут варьировать от самых безобидных, не требующих отмены препарата, до смертельно опасных реакций. Существует несколько разновидностей побочного действия.

Conymcmвующие побочные эффекты наблюдаются при использо­вании лекарств в обычных терапевтических дозах и нередко связаны с их основным действием. Так, например, антигипертензивные пре­параты могут вызвать ортостатическую гипотензию (падение АД при переходе в вертикальное положение), а сахароспижающие средства - гипогликемию. Немалое число побочных эффектов обусловлено низ­кой селективностью лекарств, например - возникновение запоров при использовании кардиотропного средства верапамила, вызывающе­го блокаду медленных кальциевых каналов не только в клетках мио­карда и сосудов, но и в гладких мышцах полых органов пищевари­тельного тракта.

Токсическое действие может быть вызвано использованием высо­ких доз, относительной передозировкой в связи с замедленным вы­ведением лекарства или индивидуальной гиперчувствительностью пациента. Индивидуальная, атипичная и бурно протекающая токсическая реакция больного на лекарство называется идиосинкразией. К специфическим видам токсичности относятся: аллергизующее, мутагепиое и канцерогенное действие, а у беременных - эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие лекарств.

Аллергизующими свойствами может обладать практически любое лекарственное средство. Однако наиболее часто ceнсибилизацию (со­стояние повышенной чувствительности, выражающееся в возникно­вении аллергических реакций при повторном использовании) вызы­вают вещества белковой и полипептидной структур, антибиотики. При указаниях на лекарственную аллергию к препарату его использова­ние недопустимо. В этом случае следует соблюдать особую осторожность в отношении других лекарств сходного химического строения, т.к. сенсибилизация нередко носит перекрестный характер. Так, при ал­лергии к пенициллину высока ее вероятность и к другим представите­лям группы бета-лактамов. Возникновение аллергических реакций возможно при минимальной дозе вводимого вещества, а их выражен­ность (от кожных проявлений до анафилактического шока) в некото­рой степени зависит от пути введения - более тяжелые реакции чаще наблюдаются при внутривенном применении лекарств.

К различным видам аллергических реакций относятся: крапивница, прочие лекарственные сыпи, ангионевротический отек, бронхоспазм, сывороточная болезнь, анафилактический шок, гематологические ре­акции (тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, гемолиз). Высокий риск гематологических осложнений характерен для цитостатиков, антитиреоидных средств, фенилбутазона (бутадиона), препаратов золо­та, сульфаниламидов и левомицетина при длительном лечении.

Мутагенное действие лекарств - свойство вызывать генетические нарушения в клетке, способные передаваться дочерним клеткам при делении и таким образом поддерживаться. В ряде случаев мута­ции приводят к формированию клона злокачественных клеток (кан­церогенное действие).

Эмбриотоксическими и фетотоксическими эффектами называют токсические влияния на зародыш или плод, соответственно. Они при­водят к повреждению тканей или гибели плода, провоцируют пре­рывание беременности.

Тератогенное действие ("тератос"- чудовище) - способность ле­карства вызывать различные уродства в результате нарушений закладки органов на 3-10 неделях беременности (5-12 неделя после пер­вого дня последней менструации).


Виды лекарственной терапии

Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию конеч­ных проявлений болезни - симптомов. Ее цели: облегчение страда­ний больного, стабилизация состояния и предупреждение ближай­ших осложнений, например, обезболивание, снижение температуры, купирование аритмии, судорог, остановка кровотечения и т.д.

Патогенетическая терапия воздействует на ключевые механиз­мы развития и прогрессирования болезни (использование гиполипидемических препаратов для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, аналогов естественных гормонов для коррек­ции их дефицита, другие виды “заместительной” терапии).

Этиотропная терапия в идеале - воздействие на причину болез­ни. Примером этиотропного лечения может служить устранение при­чинного инфекционного агента (вирусы, микробы, паразиты). К сожалению, для большинства хронических заболеваний этиотропных средств не разработано и главенствующую роль играет патогенети­ческая терапия.


Некоторые количественные аспекты фармакодинамики

В количественном отношении фармакодинамика изучает зависи­мость “концентрация лекарства - эффект”. Все фармакологические от­ветные реакции имеют некий предел, отражающий максимальную эф­фективность данного препарата. Если при увеличении концентрации (дозы) лекарства не отмечается прироста реакции, велика вероятность того, что максимум действия уже достигнут. В этом случае дальнейшее увеличение концентрации (дозы) не только бесполезно, но и опасно.

Для каждого лекарства существует своя кривая “доза-эффект”, по которой можно оценить его активность и эффективность. Следует за­метить, что эта зависимость нелинейная, поэтому наиболее пропор­циональные соотношения между концентрацией и эффектом будут от­мечаться только в средней части кривой, в области близкой к ЕС50.

В ряде ситуаций изменения интенсивности действия препарата за­паздывают по отношению к изменениям его концентрации в плазме. “Задержка” эффекта составляет от минут до нескольких дней (непря­мые антикоагулянты). Причиной служит медленное проникновение препарата из плазмы к месту действия в ткань (задержка распределе­ния) или медленный оборот биологических субстанций, участвую­щих в реализации эффекта.

Чувствительность органа-мишени к лекарству также можно оце­пить количественно по концентрации, вызывающей эффект, равный половине максимального (ЕС50). Если наблюдается недостаточное действие при адекватной дозировке отмечают снижение чувстви­тельности, при преувеличенной ответной реакции на малые или сред­ине дозы - диагностируют гиперчувствительность. В основе измене­ний чувствительности лежат как врожденные особенности организ­ма, так и приобретенные состояния (сенситизация и десенситизиция рецепторов, нарушения электролитного баланса, фармакологичес­кий антагонизм или синергизм с другими препаратами и др.). Не сле­дует путать изменения чувствительности с ответными реакциями в результате неадекватной дозировки.


ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика описывает процесс проникновения молекул ле­карственных веществ через клеточные оболочки организма (абсорбция), их распределения в тканях и средах, метаболических превращений и уда­ления из организма (элиминации). В количественном аспекте исследу­ется зависимость “доза - концентрация”.

Абсорбция препаратов

Эффективность лекарства во многом определяется путем его введения.

Энтеральный путь введения

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта барьер, существенно ограничивающий поступление лекарств. Через эпителий не проходят заряженные нелипофильные препараты (миорелаксанты, отдельные антибиотики, гепарин и др.), многие вещества всасы­ваются не полностью. После всасывания многие из них могут под­вергаться метаболизму и частично инактивироваться в печени (эф­фект “первого прохождения”). Лекарственные вещества с высокополярными молекулами могут секретироваться гепатоцитами, с желчью вновь возвращаться в кишечник, а затем вновь всасываться и т.д. (“кишечно-печеночный кругооборот лекарств” или “гепато-энтеральная циркуляция”).

Таким образом, всасываемость лекарств зависит от их свойств, состояния слизистой оболочки, двигательной активности желудка и кишечника, особенностей приема и характера пищи. На общую биодоступность препарата влияет характер первичного метаболизма при поступлении в печень.


Пероральный путь

Прием лекарств через рот (внутрь) называется пероральным пу­тем введения. К преимуществам его относятся: простота использования, наличие естественных барьеров, делающих введение ле­карств более безопасным, а также удобство для местного использования невсасывающихся лекарств (пассаж вместе с пищей).

Недостатками перорального пути являются: неприменимость в ряде ситуаций (нарушение глотания, упорная рвота, бессознатель­ное состояние, невсасывающиеся или разрушающиеся в ЖКТ лекарства): значительная вариабельность всасывания и биодоступности лекарств, медленное начало (через 15-40 мни после приема) и мень­шая сила действия вводимых лекарств, что ограничивает использо­вание этого пути в неотложной помощи.

Особенности перорального использования лекарств:

·        простые лекаре таенные формы (растворы, суспензии, эмуль­сии. порошки) всасываются лучше, чем готовые (таблетки, капсулы, драже), но менее удобны в использовании;

·        слабо щелочные препараты быстрее всасываются при снижен­ной кислотности желудочного сока (ахилия, прием нейтрализующих средств соды, молока), слабокислые препараты наоборот (из-за увеличения степени ионизации);

·        прием пищи замедляет всасывание большинства лекарств (задержка опорожнения желудка), но увеличивает всасываемость жирораство­римых препаратов (жирорастворимые витамины, антикоагулянты) и биодоступность ряда лекарств за счет конкурентного ослабления их метабо­лизма в печени при “первом прохождении” (анаприлин, апрессин, верапамил, морфин, нитраты и пр).), их лучше принимать сразу после еды;

·        лекарства с раздражающим действием на слизистую оболочку желудка (нестероидные противовоспалительные средства, кортико-стероиды, резерпин, доксициклин, калий и др.) рекомендуется при­нимать после еды;

·        сахаропонижающне пероральные средства принимают непосредственно перед едой или во время еды;

·        твердые лекарства (таблетки, капсулы) для профилактики изъязвлений пищевода запивают 150 мл воды (3-4 больших глотка) в положении стоя, менее желательно - сидя.


Сублингвальный (подъязычный) путь

Преимущества сублингвального пути следующие: пригодность благодаря быстроте всасывания для неотложной помощи (нитроглицерин: нифедипин, пропраполол), отсутствие эффекта “первого про­хождения” (лекарства при всасывании минуют печень). Для плано­вой терапии он используется при введении стероидных гормонов и их производных, значительно разрушающихся в печени.

Недостатками сублингвального приема препаратов являются не­применимость для средств с раздражающим действием или неприят­ным вкусом и плохая всасываемость многих лекарств.


Ректальный путь

Преимущества: возможность использования при недоступности перорального пути (рвота, нарушение глотания), быстрое всасывание при минимальном разрушении пищеварительными соками и пе­ченью (всасывание и обход печени обусловливает силу действия при­мерно на треть выше, чем пpи пероральном приеме).



Недостатки: неудобство применения, попадание части лекарства в портальный кровоток (при смещении свечи вверх), ограничение объема лечебной клизмы до 50-100 мл.


Парентеральные пути введения лекарств


Инъекционные пути

Преимущества: наиболее сильный и быстрый эффект (незаменим в неотложной помощи), высокая биодоступность, хороший контроль вводимой дозы, позволяет вводить невсасывающиеся лекарства.

Недостатки: болезненность при введении, травматичность, риск интоксикации и тяжелых системных реакций, риск инфицирования, необходимость специальной подготовки растворов и их высокая сто­имость, трудности длительною лечения.


Внутривенный путь (особенности использования):

·        должен осуществляться под наблюдением врача;

·        скорость наступления эффекта максимальна (иногда “на кон­чике иглы”);

·        сила действия в 5-10 раз больше, чем при пероральном приеме той же дозы;

·        длительность действия меньшая, чем при других путях введения;

·        при введении раздражающих средств желательно “промыва­ние” вены теплым физиологическим раствором;

·        существуют струйный и более медленный капельный путь введения, струйное введение с максимальной скоростью называют болюсом.


Внутримышечный путь (особенности использования):

·        скорость наступления эффекта 10-15 мин (водные растворы);

·        сила действия в 2-3 раза больше, чем при пероральном приеме;

·        длительность действия меньше, чем при пероральном приеме;

·        при введении нерастворимых веществ (масляные растворы, взвеси) необходимо убедиться, что игла не попала в сосуд;

·        удобен для введения депо-препаратов, обеспечивающих стабильную концентрацию лекарства в течение многих дней;

·        лучшие места для инъекций ягодичная и дельтовидная мышцы;

·        всасывание можно ускорить с помощью грелки или замедлить наложением пузыря со льдом.


Подкожный путь (особенности использования):

·        скорость, сила и длительность эффекта близки к внутримышечному пути;

·        значительная болезненность при введении;

·        нельзя вводить раздражающие, гипо- и гиперосмолярные растворы;

·        используется для введения пролонгированных форм лекарств:

·        места для инъекции (конечности и живот) наиболее доступны, что удобно для само- и взаимопомощи (шприц-тюбики).


Неинъекциотпле пути (без нарушения покровов тела)

Ингаляционный путь (особенности использования):

·        глубина проникновения лекарств в воздухопроводящие пути зависит от размера частиц аэрозоля или мелкодисперсного порош­ка, наилучшим проникновением обладают газы, которые через альвеоло-капиллярный барьер очень быстро попадают в систем­ный кровоток;

·        используется для местного воздействия на слизистые оболочки дыхательных путей (бронхолитики, кортикостероиды) и в расчете на си­стемный эффект при всасывании (газы - кислород, общие анестетики);

·        для введения препаратов используются специальные устрой­ства- ингаляторы, стационарные и портативные;

·        даже при методически правильной ингаляции аэрозоля значительная его часть (до 90%) остается в полости рта и носоглотки, что может привести к нежелательным местным эффектам (после ин­галяции, например, кортикостероидов, следует прополаскивать рот щелочными растворами);

·        при выраженном нарушении бронхиальной проходимости (эмфизема легких, тяжелый бронхоспазм) эффективность ингаляцион­ных средств снижается.


Aппликационный путь - в клинике внутренних болезней может при­меняться трансдермальный. Его преимуществами являются нетравматичпость и отсутствие эффекта первичного прохождения через пе­чень. Для чрескожного введения используются специальные пласты­ри с пролонгированным равномерным выделением лекарства, напри­мер “питродерм” - система для высвобождения нитроглицерина.


Распределение, метаболизм и выведение препаратов

После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередь - лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы - сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из орга­низма. Основным местом биотрансформации лекарств является пе­чень. Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организ­ма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт.

Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие понятия.


Биодостутность npeпарата.

Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении ле­карств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного вса­сывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”).

Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скорос­тью всасывания при равной биодоступности окажет действие рань­ше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной кон­центрации, чем медленно всасывающееся.

У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разруше­ния в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.).


Объем распределения (Vd).

Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л).

При равномерном распределении вещества в организме объем рас­пределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значи­тельно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентра­ция лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, не­жели объем жидкости в организме.


Клиренс (CL).

Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из орга­низма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени.

Основными органами элиминации являются печень и почки. Не­которые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с ра­ботой других органов клиренс: CLобщ = СLпечени + СLпочек + CLдp.

В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание пре­парата в плазме, тем активнее он выводится: Vэ = CL*C.

При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и ста­новится постоянной - достигается насыщение. В этой ситуации до­зировка превышает возможности элиминации, равновесие между вве­дением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и ха­рактерен для этанола, аспирина.


Период полувыведения (Т. ).

Время, необходимое в процессе выведения лекарства для сниже­ния его концентрации наполовину.

Т1/2 - весьма полезная фармакодинамическая характеристика. До­пустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полу­выведения. После второго периода - она снизится еще на 25% (поло­вина от оставшихся 50%), итого - на 75% от исходной. Через три периода - на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре - на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыве­дения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной.

Изданной закономерности следует и другое утверждение: при по­стоянной скорости введения примерно через четыре Т1/2 лекарство до­стигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорос­ти его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной.

Величина Т1/2 служит начальным ориентиром для выбора интер­вала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т1/2 харак­теризуются быстрым и кратковременным действием (эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Ве­щества с длительным Т1/2 действуют медленно и долго, имеют склон­ность к кумуляции (сердечные гликозиды).

Вместе с тем Т1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т1/2=0,7*Vd/С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения - из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения.

Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами ко­роче, чем 4 Т1/2 может возникать кумуляция. В качестве количествен­ного показателя кумуляции используется фактор кумуляции - обратная величина от выведенной части лекарства - 1/Fэ. Лекарство, ко­торое назначается через каждый период полувыведения, имеет фак­тор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода - равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д.


Равновесная (стационарная) концентрация (Css).

Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концен­трации определяется количеством вводимого препарата.

Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (при­ем) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих коле­баний обозначают минимальная и максимальная равновесная концен­трации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе.


Пришиты дозировки лекарств

Эффективная концентрация (ЕС)

Концентрация лекарства, обеспечивающая наибольший терапев­тический эффект. Существует определенный диапазон эффективных концентраций, (терапевтический диапазон), нижней границей кото­рого является минимальная терапевтическая концентрация, а верх­ней - максимальной переносимая (минимальная токсическая). Для антибиотиков принято рассматривать минимальную подавляющую концентрацию для данного типа микроорганизмов. Очевидно, что лекарства с широким терапевтическим диапазоном более безопасны в использовании.

Цель рационального режима дозирования состоит в том, что­бы достигаемая равновесная концентрация препарата совпадала с его эффектнвной концентрацией. При этом важно, чтобы коле­бания равновесной концентрации не выходили за пределы терапевтического диапазона.

Целевая концентрация (ТС)

Концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать нужный врачу эффект. Обычно начальная целевая концентрация выбирается от нижней границы диапазона эффективных концентраций.


Доза

Количество лекарства, вводимое в организм пациента. Дозы вы­ражаются в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах дей­ствия (для препаратов биологической природы). Более точно дозы ле­карств рассчитываются с поправкой на массу или площадь поверхно­сти тела. Для препаратов, вводимых внутривенио, используется поня­тие скорость введения, выражающее дозу препарата, поступающую в организм за данный промежуток времени (например, мкг/кг мин)

Дозы делятся на минимальные действующие (пороговые) и сред­ние терапевтическне (средние эффективные дозы), которые у боль­шинства больных вызывают необходимый эффект без токсических влияний. Используется также понятие “эффективная доза - 50” (ED50), вызывающая оптимальный терапевтический -эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств (группа В) установлены высшие терапевтические дозы. С учетом вре­мени, за которое вводится лекарство, выделяют дозы разовые, суточ­ные, а также курсовые (для лекарств с кумулятивным эффектом).

Принцип фармакотерапии заключается в том, чтобы доза посту­пающего в организм лекарства обеспечивала создание целевой концентрации в плазме.


Рациональное дозирование лекарств

Для сохранения стабильной концентрации препарата в крови не­обходимо, чтобы поступающая доза соответствовала количеству лекарства, выводимого за тот же промежуток времени. Такая доза называется поддерживающей. Однако при введении поддерживающей дозы равновесная целевая концентрация установится только через 4 периода полувыведения. Если клиническая ситуация требует более быстрого эффекта, то препарат вводят в начальной дозе, пре­вышающей поддерживающую, это нагрузочная или ударная доза. Пос­ле достижения результата переходят на поддерживающую дозу.

Таким образом, расчет поддерживающей дозы является первосте­пенной задачей. Скорость введения (Vв) должна соответствовать ско­рости выведения лекарства, она равна произведению клиренса и кон­центрации (целевой концентрации): Vэ = Vв = CL*TC.

Если желаемая концентрация известна, клиренс у данного паци­ента определяет скорость введения лекарства, но при биодоступности ниже 100% (или Е<1,0) в расчетную скорость вносится поправка:

Vn = Vв/F.

Если лекарство назначается через определенные промежутки вре­мени, поддерживающая доза (D) будет равна произведению скорос­ти введения на интервал между введениями: D=Vп * Т.

Пример расчета поддерживающей дозы (Holford et al., 1993). Для купирования приступа бронхиальной астмы у больного N. необходима целевая концентрация теофиллипа в плазме 10 мг7л. Если пациент не курит и не имеет сопутствующей патологии, для расчета можно использовать показатель среднего клиренса: 2.8 л/ч/70кг. Так как лекарство вводится внутривенно, его биодоступность равна 100% (Е=1). Необходимая скорость инфузии препарата будет при этом равна ТС*СЕ = К) мг/л* 2,8 л/ч/70кг = 28 мг/ч/70 кг.

В 1 мл 2,4% раствора эуфиллина содержится 19,3 мг теофиллина, поэтому скорость введения должна составлять - 28/19,3 =1,5 мл/ч. Если масса больного существенно меньше или больше 70 кг, нужно сделать соответствующие поправки.

После купирования приступа астмы может возникнуть необходи­мость поддерживать полученный уровень теофиллина в плазме с по­мощью пероральной пролонгированной формы, которую назначают каждые 12 часов. Поскольку биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 96% (F=0,96), скорость введения будет несколько больше и составит: 28 мг/ч / 0.96 = 29,2 мг/ч. Тогда поддерживающая доза будет равна 29,2 мг/ч * 12 ч = 350 мг. Следовательно, для поддер­жания адекватной терапевтической концентрации теофиллина в плаз­ме необходимо принимать каждые 12 часов но 350 мг препарата.

Если используется 8-часовой интервал между введениями, идеаль­ная разовая доза - 29.2 мг/ч * 8 ч=233 мг, если лекарство дают 1 раз в сутки 29,2 мг/ч * 24 ч= 700 мг. На практике значение F для теофил­лина может быть опущено из расчетов, поскольку оно близко к 1,0.

Зачем нужны объем распределения и время полу выведения?

Из вышеприведенного примера видно, что для поддержания средней эффективной концентрации теофиллина не имеет значения интервал его приема. Однако при увеличении времени между приемами растет и размах колебаний концентрации вокруг средней рав­новесной. При этом возможна ситуация, когда минимальная равновесная концентрация окажется ниже минимальной эффективной, а максимальная выйдет за пределы минимальной токсической. Для определения колебания равновесных концентраций вокруг средней удобно ориентироваться на Т1/2. Так, если интервал между введени­ями равен одному Т1/2 минимальная концентрация составит 50% от максимальной.

Интервал в один Т1/2 (и менее) считается оптимальным для средств с узким терапевтическим диапазоном.

Если используются лекарства с продолжительным Т1/2 время дости­жения равновесной концентрации (4 периода) будет достаточно боль­шим. Когда ситуация требует быстрого эффекта целесообразно ввести нагрузочную дозу, которая быстро повысит концентрацию лекарства в плазме до уровня целевой. Нагрузочная доза рассчитывается как про­изведение целевой концентрации на объем распределения: TC*Vd.

В рассмотренном примере с теофиллином нагрузочная доза бу­дет равна 350 мг(10 мг/л*35 л). Объем распределения в данном случае выступает в качестве фактора, который связывает концентрацию ле­карства в плазме с его общим количеством в организме.

Как видно из формулы, при вычислении нагрузочной дозы ско­рость введения в расчет не принимается, считается, что вводимое лекарство распределяется довольно быстро. Однако некоторые лекарства имеют длительную фазу распределения в тканях. И если ско­рость введения (всасывания) высока по сравнению с распределени­ем, истинная концентрация препарата в плазме в течение некоторо­го времени будет выше расчетной, что чревато преходящим токси­ческим действием. Это особенно важно учитывать при введении противоаритмических средств, когда токсические эффекты могут раз­виться немедленно. Поэтому медленное внутривенное введение (в течение минут, а не секунд) почти всегда предпочтительно.



Лекарства с длительной фазой распределения имеют двухфазную фармакокинетику (фазы распределения и элиминации). Фармакодинамика большинства лекарственных средств описывается однофаз­ной моделью, где фаза распределения не учитывается, а скорость эли­минации пропорциональна концентрации препарата в плазме.

Стратегия целевой концентрации

Очевидно, что эффект любого лекарства, в конечном счете, опре­деляется его концентрацией в плазме. В количественном отношении фармакодинамика характеризует зависимость “концентрация - эф­фект”, а фармакокинетика - связь “доза - концентрация”.

Для расчета дозы и интерпретации результатов измерения концентрации в клинике достаточно знать 3 основные фармакодинамические переменные: абсорбция (всасывание), клиренс и объем распре­деления (а также их производное - период полувыведения) и 2 фармакодинамические: максимальная эффективность препарата и чувстви­тельность к нему ткани (органа).

Стратегия целевой концентрации состоит из ряда этапов.

1. Выбор целевой концентрации (ТС).

2. Расчет объема распределения (Vd) и клиренса (CL) на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов, как масса тела и функция почек.

3. Назначение нагрузочной или поддерживающей дозы, рассчи­танной с учетом значений ТС, Vd, CL (нагрузочная доза == TC*Vd, поддерживающая доза =TC*CL. а с учетом биодостуиности (F) и интервала введения(Т) = TC*Cl*T / F).

4. Оценка реакции больного и определение концентрации лекарства в плазме.

5. Пересмотр Vd и CL на основе результатов измерения концен­трации (при необходимости).

6. Повторение шагов 3-6 в процессе подбора оптимальной поддерживающей дозы.

К сожалению, в реальной практике измерения концентрации лекарства в плазме пока недоступны. Поэтому контролировать адекватность дозировки приходится только по клиническому эффекту. Однако преимущества первичного расчета дозы на основе указанного алгоритма несомненны. Конечно, они наиболее актуальны для сильнодействующих лекарств с узким терапевтическим диапазоном или склонностью к кумуляции. Для многих препара­тов дозировка осуществляется эмпирически, с учетом рекоменду­емых доз. Основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры лекарств обычно приводятся в инструкциях к ним, предназначенных для врачей. В любом случае полезно знать пе­риод полувыведения лекарства для прогнозирования наступления максимального эффекта и выбора адекватного интервала между изменениями дозы (4 Т) при поддерживающей терапии.

Внесение индивидуальных поправок к усредненным фармакокинетическим параметрам

Всасывание лекарства в организм в значительной степени зави­сит от аккуратности больного при выполнении назначений. Если больной дисциплинирован, то причиной низких концентраций лекарства в крови может быть нарушение всасывания в тонкой кишке.

Клиренс может меняться, когда у больного имеются серьезные на­рушения функции почек, печени или сердца.

Хорошим индикатором нарушения функции ночек является клиренс креатинина. Для лекарств, выводимых почками, требуются по­правки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек.

Для женщин значение клиренса уменьшается на 10% вычислен­ного по формуле, т.к. у них меньше мышечная масса, определяющая продукцию креатинина. У тучных больных для расчета следует ис­пользовать идеальную массу тела (см. ниже), у тяжело больных - вно­сить поправку на атрофию мышц.

Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения лекарств, элиминируемых печенью.

Снижение скорости системного кровотока при недостаточности кровообращения приводит к уменьшению клиренса как за счет пече­ночного застоя, так и за счет снижения клубочковой фильтрации.

На величину концентрации лекарств влияет не только клиренс, но и степень связывания с белками. Снижение уровня альбуминов плазмы при нефротическом синдроме, циррозах, кахексии ведет к уменьшению общей концентрации лекарств (фенитоин, салицилаты, дизопирамид) в плазме. Концентрация лекарств, связывающихся с альфа1-кислым гликопротеином (хинидин, лидокаин и пропраполол), уровень которого резко возрастает при острых воспалительных за­болеваниях, может значительно увеличиваться.

Объем распределения меняется параллельно величине связывания лекарства тканями.

У равномерно распределяющихся лекарств (теофиллин), Vd бли­зок к общему содержанию жидкости в организме, поэтому поправка на объем пропорциональна массе тела. Так, если пациент весит 90 кг, а Vd теофнллина (35 л) дан для массы 70 кг, корригированный объем распределения составит (35 л* 90кг/70 кг) 45 л.

Для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань (дигоксин, аминогликозиды) у тучных больных при расчете поправки используется не истинная, а идеальная для данного роста масса тела, равная: для мужчин 48+1,1 кг, а для женщин 45+0,9 кг на каждый см роста выше 152 см.

У больных с отеками, асцитом, гидротораксом значения объема распределения для аминогликозидных антибиотиков (гентамнцин, тобрамицин) рассчитывают, прибавляя к обычной массе тела объем избыточной жидкости.


Метаболизм лекарств

Организм обладает мощной системой удаления (элиминации) чужеродных веществ (ксенобиотиков), попавших в его внутреннюю среду. К их числу относятся и лекарства.

В неизменном виде с мочой экскретируется лишь малая часть препа­ратов, для этого необходима высокая гидрофильность (растворимость в воде) или матый размер молекул. Большинство же лекарств липофильны (жирорастворимы) и, как правило, сильно связаны с белком, поэто­му плохо фильтруются почками. Для того, чтобы вывести эти веще­ства, необходимо сделать их более водорастворимыми в результате хи­мических превращений -метаболизма. В процессе биотрансформации лекарств участвуют многие из тех ферментов, которые используются в синтезе эндогенных соединений (стероидные гормоны, холестерин, жел­чные кислоты) или экскреции эндогенных метаболитов (билирубин).

Протекающие в ходе метаболических превращений реакции мо­гут быть разделены на две фазы биотрансформации.

В фазе I исходное вещество превращается в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы –ОН, -NH или -SH (реакции окисления, восстановления, гидролиза). Если при этом метаболит приобретает достаточную гидрофильность, то легко экскретируется почками. Если нет - подвергается последующей трансформации (II фаза) с помощью реакций соединения (конъюгации) с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кисло­тами или аминокислотами. Эти реакции приводят к образованию высокорастворимых соединений, которые легко элиминируются. Большин­ство лекарств проходят обе фазы биотрансформации последовательно, однако возможна и обратная последовательность превращений.

Продукты метаболизма часто фармакологически неактивны или менее активны, нежели исходное лекарство, однако могут иметь и более высокую активность, а подчас - даже вызывать токсические эффекты. Некоторые инертные вещества (пролекарства) в процессе метаболизма превращаются в высокоактивные дериваты, обеспечивающие собственно фармакологическое действие.

Главным органом метаболизма является печень, однако ряд ле­карств более интенсивно метаболизируются в кишечнике (хлорпромазин, клоназепам). Определенную роль в элиминации играют лег­кие, кожа, почки.

Хотя биотрансформация лекарств может осуществляться путем спонтанных некатализируемых реакций, в большинстве случаев в роли катализатора выступают специфические клеточные белки - фер­менты. Многие из них располагаются на липофильных мембранах эндонлазматического ретикулума печени и других тканей. При го­могенизации и фракционировании клетки эти мембраны приобре­тают вид везикул, названных микросомами.

В микросомальной фракции локализованы ферменты-монооксидазы, катализирующие реакции окисления (I фаза). На каждую мо­лекулу субстрата (лекарства) расходуется молекула кислорода, один атом из которой соединяется с субстратом, другой - с водородом. Для реакции необходимо присутствие ферментов: цитохрома Р-450, цитохром Р-450 редуктазы, а также восстанавливающего агента (НАДФ*Н) и молекулярного кислорода. Субстратная специфичность цитохрома Р-450 низка, поэтому он может взаимодействовать с ши­роким кругом липофильных соединений - лекарств.

Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цнтохрома Р-450 путем увеличения скорости синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаше приводит к ослаблению лечебного действия, но, если метаболиты активнее исходного лекарства, индукция может вызывать токсические эффекты. Способностью к индукции обладают барбитураты, рифампицин, противосудорожные средства и др.

Некоторые лекарства обладают способностью ингибировать актив­ность ферментов группы цитохрома Р-450 действием, противополож­ным индукции. Ингибированне цитохрома Р-450 приводит к замедле­нию метаболизма совместно вводимых лекарств и некоторых эндоген­ных веществ (тестостеропа), что чаще приводит к усилению их действия. Хотя результат может быть и обратным, если препарат представляет собой пролекарство. К числу ингибиторов микросомальной системы печени можно отнести некоторые антисекреторные средства (циметидин, омепразол), ряд антибиотиков и химиопренаратов, этанол.

Феномены индукции и ингибирования цитохрома Р-450 объясня­ют некоторые важные механизмы взаимодействия лекарств.

Конечным этапом метаболизма многих лекарств является их конъ­югация с эндогенными соединениями (II фаза). Она осуществляется с помощью ферментов-трансфераз, локализованных в микросомах или в цитозоле гепатоцитов. В качестве эндогенных субстанций мо­гут выступать УДФ-глюкуроновая кислота, ацетил-КоА, глутатиои, S-аденозилметионин и др. Подавляющее большинство конъюгатов неактивны, однако некоторые из них могут быть токсичными, на­пример: ацилглюкурониды неспецифических противовоспалитель­ных средств или N-ацетилат изониазида.

Важную роль в регуляции процессов конъюгации играет питание, обеспечивающее поступление эндогенных участников реакции. При недостаточности процессов конъюгации в крови могут накапливаться токсичные продукты I фазы метаболизма. Типичным примером такой ситуации может быть метаболизм некоторых канцерогенов, когда в ре­зультате самоиндукции ускоряется их окисление, а конъюгация отно­сительно запаздывает. Этому способствует дефицит эндогенного учас­тника конъюгации - глутатиона. Накапливающиеся в крови продукты окисления (эпоксиды) оказывают токсическое действие.

Метаболизм некоторых лекарств существенно изменяется при за­болеваниях печени. Эти лекарства даже в обычных дозах могут выз­вать интоксикацию у пациента с тяжелым поражением печени. При нарушении печеночного кровотока (портальная гипертензия, недо­статочность кровообращения) значительно замедляется метаболизм лекарств, клиренс которых определяется интенсивностью кровото­ка через печень. Выраженность этих изменений трудно предвидеть и оценить количественно.


ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ


Общие подходы к лекарственной терапии


Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов.

• Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному?

• Какова цель лечения?

• Какое лекарство является средством выбора для данного пациента?

• Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны?

• Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?

• Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарства­ми при одновременном использовании?

Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действитель­но ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией.

Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболе­вания, сохранение трудоспособности.

При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало про­явлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствую­щие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руко­водствуясь этим принципом, надо ограничить количество использу­емых препаратов до минимально требуемого.

Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии.

Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможнос­ти учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимо­действия избранного лекарства с другими препаратами.


Факторы, влияющие на фармакодипамику и фармакокиистику лекарств

Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, явля­ются ориентировочными. В реальной практике их приходится кор­ректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов.

Пол

К числу особенностей реактивности женщин следует отнести:

·        более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени,

·        более сильная реакция на гормональные препараты (эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол;

·        цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами;

·        высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы.

Возраст

Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей.

·        Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, а также изменение распределения лекарств из-за умень­шения мышечной массы и содержания воды в организме, увеличе­ния объема жировой ткани, в результате чего препараты медлен­нее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови.

·        Ослабление регуляторных гомеостатических механизмов и сужение функциональных резервов организма проявляются повышен­ной чувствительностью к лекарствам и частыми побочными реакци­ями. Наиболее типичны гипотензивные реакции, нарушение коро­нарного и мозгового кровообращения, угнетение сознания и аномаль­ная реакция на психотропные средства.

·        Наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с лече­нием несколькими препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств.

Эти особенности диктуют необходимость уменьшения сред­них терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осто­рожностью.


Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности.

·        Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы).

·        Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.

·        Наиболее сильнодействующие и токсические препараты дол­жны назначаться врачом-педиатром.


При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например:

- 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка:

- доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12:

- доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70.

Беременность

Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой пре­рывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов.

Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукц­инилхолин).

Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода.

Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств.

Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств).

При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к пре­парату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвред­ность которых не доказана опытом длительного использования.

По потенциальной опасности использования у беременных лекар­ства делятся на 4 группы.

Особо опасные, часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности.

Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае.

Условно опасные, опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, про­тивомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угро­зе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоп­риятных последствий для плода.

Вызывающие неонатальную лекарственную зависимость, при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты).

Лактация

В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны:

·        средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет;

·        фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость);

·        препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония):

·        препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи);

·        левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия);

·        метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия);

·        циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления);

·        радиоизотопные препараты;

·        препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.

К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилиза­торы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения.

Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства.

При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусствен­ное вскармливание.

Генетические особенности

Изучением генетических особенностей реакции на лекарства за­нимается фирмакогенетика.



Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответствен­ных за химические превращения того или иного препарата. На прак­тике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства.

Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встре­чается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токси­ческие реакции при употреблении некоторых лекарств.

Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивнос­ти организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т.д.). Определенный интерес представляет феномен врож­денного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D.


Состояние больного

Нарушения функционального состояния органов и систем вслед­ствие различных заболеваний оказывают не только количествен­ное, но и качественное влияние на реактивность больного по отно­шению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд об­щих положений.

Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием.

Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств.

Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фрак­ции, что может приводить к усилению действия.

• Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами.

• Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствитель­ность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препа­ратов и кардиотоников и росту их токсических влияний.

• У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания.

• Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов.

• При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи.

• Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты.

Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и не­которых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствитель­ность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам.


Биологические ритмы

Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов.

Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить при­ем пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в боль­шинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болез­нью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффектив­ным, но иногда и опасным.

При назначении лечения следует стремиться к максимальному уче­ту индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза.


Взаимодействие лекарств

В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних орга­нов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновремен­но. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от кон­кретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновре­менно - полипрагмазия.

Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недоста­точной эффективностью монотерапии при ряде широко распростра­ненных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рын­ке лекарств.

Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщатель­ного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодей­ствия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое.

Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смеши­вании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстан­ций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при исполь­зовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях.

Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять дру­гие при связывании с белком, что приводит к повышению концент­рации свободной фракции вытесненного вещества.

Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T1/2). Сопут­ствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экск­рецию активного препарата.

Все многообразие лекарственных взаимодействий по качествен­ному признаку можно условно объединить в несколько видов.

1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов:

a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов;

b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффек­тов каждого из препаратов:

c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше сум­мы эффектов каждого из препаратов.

2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов:

a) частичный антагонизм - приводит к ослаблению действия лекарств;

b) полный антагонизм - означает полную взаимную инактивацию лекарств.

Как синергизм, так и антагонизм могут быть прямыми и непрямы­ми. В первом случае взаимодействующие лекарства имеют единую точку приложения, во втором - реализуют свои эффекты через раз­личные механизмы.

Взаимодействие лекарств может наблюдаться не только в отношении полезного, но и побочного действии. При комбинировании большого числа лекарств результаты их взаимодействия предсказать практически невозможно, поэтому оправдано стремление к минимизации числа на­значаемых препаратов. Вот некоторые из возможных способов:

·        использование только самых необходимых лекарств, эффективность которых убедительно доказана наукой и клинической практикой;

·        назначение средств, воздействующих как на основное, так и на сопутствующие заболевания;

·        использование кратковременного или прерывистого (курсо­вого) приема лекарств при некоторых заболеваниях;

·        последовательное назначение лекарств сходного действия;

·        лечение обострения основного заболевания при временном от­казе от лечения сопутствующих болезней вне обострения;

·        изменения образа жизни пациентов, существенно влияющие на течение и прогноз заболевания, а также на интенсивность лекарственного лечения.

Сведения об основных взаимодействиях препарата с другими ле­карствами можно обнаружить и инструкции к нему или в фармакологических справочниках.


Феномены, возникающие при длительном приеме лекарств

Феномен кумуляции

Избыточное накопление лекарства в организме, вызывающее побочные, токсические реакции или осложнения.

Стабильная поддерживающая доза препарата при достижении равновесной терапевтической концентрации обеспечивает устойчивое содержание лекарства в организме. Однако превышение дозы, колебания скорости инактивации или выведения лекарства могут приводить к избыточной его задержке в организме. Потенциальная опасность кумуляции выше для медленно метаболизируемых и элиминируемых лекарств, препаратов с отсроченным по времени действием, веществ, прочно связывающихся с различны­ми тканями и средами организма. В их число входят: сердечные гликозиды, кордарон, непрямые антикоагулянты, витамины А и D, некоторые барбитураты и другие лекарства с большим перио­дом полувыведения.

Для предупреждения кумуляции при назначении потенциально опасного препарата следует:

·        максимально учитывать индивидуальные особенности больного;

·        обеспечить тщательный клинический контроль фармакологического действия при подборе дозы (измерение концентрации);

·        повышать дозу лекарства не ранее, чем через 4 периода полувыведения после назначения или предыдущей коррекции;

·        периодически удлинять интервалы между приемами препара­та при высоком риске кумуляции (например, прекращение приема дигоксииа на 1-2 дня в неделю);

·        гибко изменять дозу при назначении взаимодействующих средств и ухудшении функции органов, обеспечивающих элимина­цию лекарства.


Существует понятие функциональной кумуляции - нарастания лечебного или токсического эффекта в отсутствие накопления лекарства. Подобное действие характерно для противоопухолевых средств, некоторых антигипертензивных препаратов, адаптогенов и др.

Феномен толерантности

Феномен толерантности или привыкания характеризуется посте­пенным ослаблением действия препарата вплоть до полной утраты активности. При развитии лекарственной устойчивости у микроорга­низмов или опухолевых клеток используется термин резистентность (к антибиотикам, химиотсрапевтическим препаратам). Быстрое раз­витие толерантности после приема одной или нескольких доз лекар­ства называется тахифилаксией. Этот феномен весьма характерен для эфедрина, нитратов пролонгированного действия. У лекарств с об­щей точкой приложения или сходным химическим строением нередко наблюдается перекрестная толерантность (антибиотики).

Профилактика и преодоление толерантности представляет собой сложную задачу, возможными способами ее решения могут быть:

·        прерывистый режим назначения препарата или его временная замена другим (пролонгированные нитраты);

·        ограничение минимального интервала между введениями (про­лонгированные нитраты, ингаляционные бета-агонисты);

·        увеличение дозы при хорошей переносимости и широте терапевтического диапазона лекарства (чаще временный эффект);

·        замена лекарства другим, сходным по лечебному действию при отсутствии перекрестной устойчивости (антибиотики, антиаритмики);

·        комбинирование с препаратом другого механизма действия.


Феномен рефрактерности

Исходная нечувствительность пациента к данному лекарству. Она может быть мнимой, если обусловлена неадекватной дозировкой, ле­карственной формой или путем введения препарата, а также антагонистическим взаимодействием с другими средствами. Истинная рефрактериость требует отмены лекарства.


Синдром “отмены”

Объединяет в себе 2 феномена, возникающих после прекращения длительной (недели, месяцы) фармакотерапии.

Феномен “отдачи” или “рикошета” - резкое обострение симпто­мов болезни, по поводу которых препарат был назначен. Характе­рен для бета-адреноблокаторов, клофеллина, H2-гистаминоблокаторов, кортикостероидов, снотворных средств - после длительного ис­пользования их следует отменять постепенно.

Феномен “отмены” - чаще наблюдается при терапии гормональ­ными средствами, связан с выпадением физиологической функции, вторично подавленной в процессе лечения. При этом отмечается по­явление симптомов, ранее не наблюдавшихся при данном заболева­нии. Типичный пример синдрома - развитие острой недостаточнос­ти коры надпочечников при резкой отмене кортикостероидов.


Феномен “отрицательного последействия”

Усугубление симптомов заболевания, следующее после положи­тельной фазы лечебного действия препарата (пролонгированных нит­ратов, ингаляционных бета-агонистов). Может наблюдаться при од­нократном приеме лекарства.


Парадоксальный эффект

Обострение симптомов заболевания, по поводу которого назна­чено лечение. Примером может быть проаритмогенное действие ан­тиаритмических средств.


Феномен лекарственной зависимости

Проявляется ухудшением психического и физического состояния больного при отмене препарата, наиболее актуален для психотропных средств, наркотиков и алкоголя. Для профилактики его возник­новения потенциально опасные средства следует назначать по вес­ким показаниям и максимально короткими курсами.


Некоторые принципы рациональной фармакотерапии

1. Число используемых препаратов следует ограничить до минимально необходимого, нежелательно одновременное назначение более трех лекарств амбулаторно.

2. При комбинировании лекарств-синергистов дозу каждого из них уменьшают в 1,5-2 раза.

3. Желательно максимально упростить режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия.

4. При необходимости длительной терапии следует принять в рас­чет соотношение “стоимость - эффективность” лекарств и финансо­вые возможности пациента.

5. Необходимо проинформировать пациента о целях и длительности лечения, ожидаемых результатах, принципе действия назначаемых лекарств, предупредить о возможных побочных эффектах и их распоз­навании. взаимодействии препаратов с алкоголем, влиянии на вожде­ние автомобиля и т.д. Подробно следует обсудить (и записать!) режим приема препаратов, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном пропуске приема.

6. Следует стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства.

7. Тактика дозирования (постепенное наращивание дозы. ударная с переходом на поддерживающие дозы, стабильная поддержива­ющая доза, постепенное уменьшение дозы и др.) зависит от специфи­ки используемого препарата и клинической ситуации.

8. При коррекции дозы не рекомендуется увеличивать ее более, чем на 50% от исходной.

9. Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем через 4 периода полувыведения препарата при условии регулярного приема (необходимо также внести поправку на сроки развития фармакологического эффекта).

10. Отмена некоторых лекарств должна выполняться постепенно (кортикостероиды, бета-адреноблокаторы, клофеллип, Н2-блокаторы). Необходимо предупредить об этом больного.

11. Необходимо сформировать у больного высокую привержен­ность к назначенному лечению.

12. При отсутствии ожидаемого эффекта следует проанализировать возможныe причины.


Причины неэффективности лекарственной терапии

1. Неверно установленный диагноз.

2. Неадекватиый выбор лекарственного препарата (препаратов).

3. Нерациональный или трудно выполнимым режим приема пре­паратов (слишком частый прием, большое количество лекарств, не­удобные лекарственные формы, высокая стоимость лечения и т.д.).

4. Неблагоприятное взаимодействие лекарств; нерациональное сочетание или антагонизм с другими лекарствами, используемыми одновременно для других целей.

5. Недостаточные дозы лекарств.

6. Heгaтивное влияние сопутствующей патологии.

7. Феномены, развивающиеся при длительном приеме лекарств:

развитие толерантности (эффект “ускользания”), выраженный фено­мен “последействия”, синдром “отмены” и др.

8. Низкая приверженность больного к лечению (нерегуляр­ный прием лекарств, преждевременное прекращение лечения, отказ от него, слабоумие и психические отклонения, аггравация к симуляция).


Пути повышения приверженности больного к назначенному лечению

Низкая приверженность нацистов к проводимому лечению одна из важнейших причин неэффективности или недостаточной эффективности медикаментозной терапии различных хронических заболеваний.

Способы, с помощью которых можно улучшить ситуацию.

·        Выясните отношение больного к проводимому лечению.

·        Установите четкую цель и перспективы лечения.

·        При необходимости длительного или пожизненного лечения доведите до сознания больного важность продолжительной терапии, ее безопасность и преимущества.

·        Детально растолкуйте больному (или родственникам) режим приема лекарств, запишите его на бумаге.

·        Информируйте больного о его заболевании, вовлекайте паци­ента и его родственников в процесс лечения.

·        Приучайте больного к ежедневному анализу своего состояния, измерению АД, пикфлоуметрии, контролю сахара в крови и моче ит.д..

·        Введите прием лекарств в рутинный распорядок дня (приурочь­те его к гигиеническим процедурам, приему нищи и т.д.).

·        Поощряйте изменения образа жизни, необходимые для успешного лечения (отказ от курения, алкоголя, снижение массы тела и т.д.).

·        Поддерживайте контакт с больными, спланируйте четкий гра­фик очередных посещений.

·        Делайте лечение максимально простым и недорогим.

·        Помните о возможных побочных эффектах лечения, старай­тесь их предупредить, уменьшить или облегчить.

·        Поддерживайте стремление больного к достижению лечебной цели. Найдите силы прекратить безуспешное лечение и найти пра­вильный подход.